I ruderi dell'antico castello e delle mura di questo borgo, che sorge su un poggio circondato da colline a mezzogiorno d'Acqui, rasi al suolo verso il 1830, erano sicuri indizi che il luogo fu nel medioevo validamente fortificato. Enrico VI, nel 1187, confermò al Monastero di Santa Maria di Tiglieto i beni che questa celebre abbazia possedeva in Cassinelle; allora il paese dipendeva politicamente dai sottorami alleramici dei marchesi di Uxecio e dai marchesi di Bosco. Nel 1218 passò ai Genovesi che nel 1224 lo davano in feudo ad Ottone marchese del Bosco. Più tardi un Enrico discendente di Ottone lo cedette per metà alla figlia Umerriera sposa al consaguigno di Ponzone; ma i Genovesi, debellati i detti marchesi, lo diedero nel 1277 ai Malaspina di Cremolino. I Malaspina continuarono, però, a riconoscere l'alto dominio della Repubblica, che spesse volte rinnovava ed impediva le usurpazioni che i membri più prepotenti e più scaltri della famiglia pretendevano di esercitare a danno dei fratelli e nipoti. Sono notevoli le sentenze che i feudatari pronunciarono nel castello di Cremolino per le eterne questioni di pascolo fra gli uomini di Cassinelle e Morbello, esse portano le date del 1284, 1316,1342 e sono registrate dal Moriondo nei Monunenta Acquensia. Tommaso Malaspina tentò nel 1417 di sottrarsi alla signoria di Genova, prendendo parte ai moti contro il Doge Tommaso Fregoso; ma fu arrestato e Cassinelle venne occupata dalle truppe comandate dal fratello Gian Battista; e non fu rilasciato fino a quando, nel 1419, pel trattato tra la Repubblica e Filippo Maria Visconti, il luogo venne restituito al marchese del Monferrato Gian Giacomo. Come quasi tutti i paesi del Monferrato, Cassinelle venne occupato nel 1431 dalle armi di Francesco Sforza, e poi restituito alla pace del 1435, finché passo al Duca di Mantova nel 1535 per la nota sentenza di Carlo V che dichiarò quel Principe erede della stirpe Paleologa. Nel 1699 il Duca di Mantova, trovandosi in gravi strettezze, sottopose i suoi sudditi ad un'imposta straordinaria. I Consiglieri di Cassinelle, non avendo più altro mezzo di raccogliere denaro, dovettero porre tasse anche sugli ecclesiastici, atto di grande coraggio per quei tempi.
Per questo fatto il vescovo d'Acqui li scomunicò quali violatori delle immunità del clero, la scomunica comportò la privazione del diritto di commercio con la conseguente crisi economica del paese; il Duca allora dispensò il comune dalle contribuzioni di un anno e diminuì le tasse in generale. Molti anni dopo gli uomini di Tiglieto battagliavano con quelli dell'Olbicella, frazione di Cassinelle, per la regione detta Piandelfò, di cui si disputavano l'uso e le proprietà con uccisioni, rapine, rappresaglie e non senza indiretto intervento dei rispettivi Governi. Finalmente il Re di Sardegna che, pel trattato di Vienna del 1702, era venuto in possesso del Monferrato, convenne con la Repubblica di Genova di cessare le scandalose questioni. Durante la guerra per la successione d'Austria ( 1742-1749 ) Cassinelle venne occupato dalle truppe Franco-Spagnuole, che vi stabilirono il loro centro di operazioni per molestare gli austriaci accampati a Rossiglione. Cassinelle appartenne anche, come feudo, ai Gentili di Genova ed agli Spinola di Lerma.
Nei secoli passati Cassinelle aveva confini molto più estesi rispetto a quelli attuali, comprendendo tutta l'Alta Valle Orba, fino ad Olbicella passata al comune di Molare nel 1922. La sua storia, ricca di eventi e fatti curiosi, è una testimonianza di come questo borgo fosse già molto attivo nei secoli passati.

SAN DEFENDENTE
Su questo Santo, e sull'arrivo delle sue spoglie a Cassinelle, esiste una leggenda. Il suo corpo fu donato al paese dal Capitano Giuseppe Maria Scaiola - devoto del Santo e nativo di Cassinelle - il quale diede incarico all'abate Don Emanuele Tornielli di Molare di consegnarlo alla comunità cassinellese e ad un certo Antonio Lanza, anch'egli nativo del luogo, di trasportarlo. Giunto il corpo a Voltri, però, il Lanza non poté assolvere al compito assegnatogli e furono dei portuali ad accollarsi l'incarico. Questi ultimi, però, non pratici del tragitto, si persero e giunsero a Molare. Qui gli abitanti li indirizzarono verso la loro chiesa ma - ed è qui il prodigio - l'urna si appesantì a tal punto da non poterla più muovere. Spaventati da quanto accadeva gli stessi che volevano trattenere il corpo del Santo indicarono la strada per Cassinelle, dove il corpo giunse senza altre difficoltà.